校級科研創新團隊-應激性疾病的機理及其防治研究團隊

應激作為人類多種重大致死性疾病的重要病因和誘因已經確認，應激在許多疾病的發生發展上都起重要的作用，75%-90%的人類疾病與應激機制的激活有關，可被應激所誘發或是被應激所惡化。應激，無論是軀體的還是情緒的，對軀體的損害目前主要表現在四個系統：心血管系統、消化系統、免疫系統和神經精神系統。近年來應激對人體的影響以及與疾病的關系引起了人們的廣泛關注，闡明應激引起人類疾病的分子細胞機制對預防、治療或者降低應激引起的人類疾病具有重要的意義。生命科學學院動物應激醫學研究團隊，主要研究復合應激導致的胃潰瘍（消化系統）、哮喘（免疫系統）、癲癇（神經精神系統）和癌癥（免疫系統）的病理和生理機制，為臨床上尋找預防治療這些疾病的新途徑提供重要的實驗依據。本團隊將圍繞以下4個方向開展應激性疾病的病理生理機制及其防治研究：

(1)應激性胃潰瘍的中樞調控機制及其防治措施研究

 眾所周知，應激性胃潰瘍不僅是臨床危重疾病患者的常見并發癥，隨著激烈競爭和工作壓力成為現代社會發展的特點，心理應激導致應激性胃潰瘍患者數量增加。另外，老年人因胃腸動力不足出現排便障礙，進而影響生活質量，該問題隨著我國進入老齡化社會而日益突出。延髓的迷走神經背核(dorsal motor nucleus of the vagus, DMV)和疑核(nucleus ambiguus, NA) 是調控胃機能的主要初級中樞，闡明迷走神經背核和疑核在束縛浸水應激致胃機能紊亂中的作用及其機制對于從中樞方面預防和治療胃部疾病具有重要意義。孫洪兆博士帶領的課題組前期研究發現，DMV中含有合成H₂S的胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase, CBS)能神經元，并且DMV中外源性H₂S抑制了大鼠的胃運動和促進了其胃酸分泌，這說明，DMV中H₂S對胃機能具有調控作用。H₂S作為一種新型氣體遞質，廣泛地參與了生理及病理過程，但是中樞神經系統中H₂S對胃機能調控的研究卻鮮見報道。

本方向旨在研究延髓的胃腸初級中樞迷走神經背核和疑核中H₂S對束縛-浸水應激狀態下胃粘膜損傷、胃運動和胃酸分泌的作用，并進一步闡明H₂S參與調控的神經元胞體或樹突膜上的受體類型、離子通道類型、信號傳導通路等。該研究不僅從理論上闡明延髓胃腸初級中樞迷走神經背核和疑核中硫化氫對束縛浸水應激致胃機能紊亂中的作用及其機制，而且可為臨床上從中樞方面尋找防治應激性胃粘膜損傷、改善胃腸動力的新對策提供重要的實驗依據。可以設想，一旦闡明迷走神經背核和疑核中H₂S對束縛浸水應激致胃機能紊亂中的調控作用及其機制，則可以設計相應的受體（或通道）阻斷劑或激動劑用作臨床治療藥物，或者直接合成藥物復合體來調控H₂S的釋放量，以減輕或預防應激性胃粘膜損傷，改善胃腸動力。

 該方向帶頭人孫洪兆博士近5年來一直從事這方面的研究，積累了較好的研究基礎。近5年主持申報山東省自然科學基金項目2項，山東省教育廳科技項目1項；發表第一作者SCI文章5篇，獲得山東省高校優秀科研成果獎三等獎3項。該方向另外兩名教師蔡元麗副教授和史遠老師參與了這些課題的研究，已完全掌握從事這些課題研究所需的實驗技術，這將大大推動該方向研究的進展。

 (2)應激致慢性炎癥的表觀遺傳調控機制研究

炎癥反應是機體對抗原的進行抵御的正常生理機能，然而炎癥的慢性化則導致機體產生的各種疾病。隨著工業化和城市化的發展，慢性炎癥疾病的發病率越來越高。環境污染問題導致以哮喘為代表的呼吸道炎癥是在我國發病率逐年上升，在城市兒童中超過了5%。易感基因和基因多態性是疾病的重要風險因素，但是易感基因是普遍存在于正常人群中的，并不是擁有易感基因的人都發展成相應疾病。基因的最終表達基因組信息的最終表達是DNA序列信息和表觀遺傳調控的共同結果，而人體所處的外環境中各種刺激均可通過表觀遺傳調控對基因表達產生影響。慢性炎癥的器官和細胞的特點就是在其DNA序列信息不發生變化的狀態下，內外環境的刺激通過表觀遺傳調控，使其在功能和表型上發生了不可逆轉的變化，造成了炎癥疾病的長期化并最終導致癌變。

本研究方向首先將開發通過體液活檢(fluid biopsy)對小兒過敏性哮喘的精準診斷方法，尤其是在小兒發病早期，與其他呼吸道炎癥進行區分，提高早期診斷率，對疾病進行早期干預，從而預防成人哮喘。通過體液非編碼RNA信號，對其在炎癥相關免疫細胞亞群分化的表觀遺傳學調節通路進行研究，從而尋找導致哮喘炎癥長期化的分子調控機制，為藥物治療提供新的作用靶點。

該研究方向負責人吳幗英教授近年來在日本最大的生物技術公司(寶生物工程公司）擔任microRNA定量檢測項目的首席科學家。工作期間主持建立了用LNA新型核酸類似物microRNA探針的實時定量PCR技術平臺，熟知高靈敏度高特異性的microRNA探針設計，對人體各種體液（包括血清，血漿，尿液，腦脊髓液，眼內液，唾液，肺泡灌洗液，原代培養人體細胞上清液）的microRNA以及exosome microRNA提取以及定量分析有著豐富的經驗。為日本數十所大型制藥公司，醫院以及科研院所完成了對一千多個樣品的microRNA定量分析，以及體液exosome的分析并且提供了從實驗設計到技術疑難的全方位支持。團隊成員何蘇航醫師主要從事呼吸系統疾病的分析與檢測，在團隊中主要是取樣和分析；劉倩老師是細胞生物學碩士，具有從事該研究的基礎。

(3)應激在肺癌發生發展中的作用機制研究

應激作為多種疾病的重要病因或誘因，在醫學界引起了廣泛關注和深入研究。越來越多的證據表明應激在諸多人類疾病，包括腫瘤及心血管疾病中扮演著重要的角色，其中應激與腫瘤發生發展的關系尤為重要。腫瘤發生是一個多步驟的復雜過程，一個正常的細胞轉變成為惡性腫瘤細胞需要經過許多限速步驟，包括基因和表觀遺傳學的改變。過去30年的臨床和流行病學研究發現，社會心理因素，包括應激、慢性的抑郁和社會支持的缺乏是腫瘤進展的危險因素。慢性應激能夠通過神經系統啟動瀑布式級聯效應，誘導腫瘤細胞及腫瘤微環境中一些特殊的信號通路，促進腫瘤的發生及發展。然而在體內，慢性應激與腫瘤發生之間的聯系以及潛在的機制仍不十分明確。

該研究方向主要通過動物模型研究應激對肺癌大鼠的細胞免疫因子和腫瘤標志物水平變化影響，即慢性應激后通過T淋巴細胞的亞群變化反映出機體免疫功能的變化，觀察免疫功能改變后對腫瘤的生成以及發展惡化的影響。通過腫瘤標志物水平的變化，來證實這一點。通過該研究，將對慢性應激促進腫瘤發生進展提供科學的根據，進而為臨床干預提供理論支持。該方向帶頭人席廣民博士自博士期間一直從事該方面研究積累了較好研究基礎，在博士論文基礎上申請主持山東省自然科學基金1項，山東省教育廳科技項目1項，發表第一作者SCI文章2篇；張才波老師是山東大學醫學院在讀博士，博士期間從事氧化應激與結腸癌之間關系研究，明年將拿到博士學位，并且將有2區以上SCI文章發表；李金金老師是我們今年新引進動物學博士，博士期間主要從事腸道微生物對腸道影響的分子機制，積累了很好的基礎，該方向是一非常具有發展潛力的方向。

(4)應激觸發癲癇的機理及其防治措施研究

癲癇(Epilepsy)是由多種原因引起的腦部神經元突然、反復超同步異常放電所致的發作性運動、感覺、意識、精神、植物神經功能異常疾病；臨床表現為肌陣攣、突發性精神活動中斷、意識喪失、感覺異常及情感、精神障礙，若持續發作，常危及生命。

研究結果顯示，應激導致癲癇的發生。很多研究致力于氧化應激和癲癇之間的關系。研究發現，氧化應激作為一個關鍵因素不僅是瘢癇發作的后果，而且可能參與了癲癇發生。因此，旨在降低氧化應激的抗氧化治療在癲癇治療中引起相當的關注。然而，許多資料表明在所有的癲癇發作模型中氧化應激的表現特征不盡相同。急性和慢性氧化應激對蛋白、脂質和抗氧化防御系統產生危害，提示抗氧化治療可能作為緩解癲癇發作和保護損傷神經元的方法。

多年來，王玢教授研究團隊運用分子生物學手段，結合現代醫學癲癇發病機理以及中藥有效部位或有效成分研究的最新進展，深入探討癲癇的發病機制，探討氧化應激在癲癇的發病中的機理以及中藥的綜合調節作用，開發高效、安全的抗癇中藥并應用于臨床，降低發病率，提高患病人群生活質量。本課題的研究不但能為抗癲癇新藥開發提供理論依據，而且能為其臨床應用提供重要實驗依據。因此，本課題的研究具有重要的理論價值和廣闊的應用前景。

王玢教授關于癲癇的研究在學校D類以上刊物發表多篇文章；郭萍主任醫師具有28年的臨床治療經驗，長期從事中藥對癲癇、前列腺炎等疾病的治療，關于中藥治療癲癇等疾病發表多篇文章、申請多項發明專利，在該團隊中郭主任主要從事癲癇疾病的診斷和中藥治療；楊曉蕾老師是細胞生物學專業，主要從事某些抗癲癇中藥有效成分抗癇的信號通路機制研究，2015年申請山東省自然科學基金1項。