校級(jí)科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)-應(yīng)激性疾病的機(jī)理及其防治研究團(tuán)隊(duì)

應(yīng)激作為人類多種重大致死性疾病的重要病因和誘因已經(jīng)確認(rèn)，應(yīng)激在許多疾病的發(fā)生發(fā)展上都起重要的作用，75%-90%的人類疾病與應(yīng)激機(jī)制的激活有關(guān)，可被應(yīng)激所誘發(fā)或是被應(yīng)激所惡化。應(yīng)激，無(wú)論是軀體的還是情緒的，對(duì)軀體的損害目前主要表現(xiàn)在四個(gè)系統(tǒng)：心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)精神系統(tǒng)。近年來(lái)應(yīng)激對(duì)人體的影響以及與疾病的關(guān)系引起了人們的廣泛關(guān)注，闡明應(yīng)激引起人類疾病的分子細(xì)胞機(jī)制對(duì)預(yù)防、治療或者降低應(yīng)激引起的人類疾病具有重要的意義。生命科學(xué)學(xué)院動(dòng)物應(yīng)激醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，主要研究復(fù)合應(yīng)激導(dǎo)致的胃潰瘍（消化系統(tǒng)）、哮喘（免疫系統(tǒng)）、癲癇（神經(jīng)精神系統(tǒng)）和癌癥（免疫系統(tǒng)）的病理和生理機(jī)制，為臨床上尋找預(yù)防治療這些疾病的新途徑提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本團(tuán)隊(duì)將圍繞以下4個(gè)方向開(kāi)展應(yīng)激性疾病的病理生理機(jī)制及其防治研究：

(1) 應(yīng)激性胃潰瘍的中樞調(diào)控機(jī)制及其防治措施研究

眾所周知，應(yīng)激性胃潰瘍不僅是臨床危重疾病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，隨著激烈競(jìng)爭(zhēng)和工作壓力成為現(xiàn)代社會(huì)發(fā)展的特點(diǎn)，心理應(yīng)激導(dǎo)致應(yīng)激性胃潰瘍患者數(shù)量增加。另外，老年人因胃腸動(dòng)力不足出現(xiàn)排便障礙，進(jìn)而影響生活質(zhì)量，該問(wèn)題隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)而日益突出。延髓的迷走神經(jīng)背核(dorsal motor nucleus of the vagus, DMV)和疑核(nucleus ambiguus, NA) 是調(diào)控胃機(jī)能的主要初級(jí)中樞，闡明迷走神經(jīng)背核和疑核在束縛浸水應(yīng)激致胃機(jī)能紊亂中的作用及其機(jī)制對(duì)于從中樞方面預(yù)防和治療胃部疾病具有重要意義。孫洪兆博士帶領(lǐng)的課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，DMV中含有合成H₂S的胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase, CBS)能神經(jīng)元，并且DMV中外源性H₂S抑制了大鼠的胃運(yùn)動(dòng)和促進(jìn)了其胃酸分泌，這說(shuō)明，DMV中H₂S對(duì)胃機(jī)能具有調(diào)控作用。H₂S作為一種新型氣體遞質(zhì)，廣泛地參與了生理及病理過(guò)程，但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中H₂S對(duì)胃機(jī)能調(diào)控的研究卻鮮見(jiàn)報(bào)道。

本方向旨在研究延髓的胃腸初級(jí)中樞迷走神經(jīng)背核和疑核中H₂S對(duì)束縛-浸水應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜損傷、胃運(yùn)動(dòng)和胃酸分泌的作用，并進(jìn)一步闡明H₂S參與調(diào)控的神經(jīng)元胞體或樹(shù)突膜上的受體類型、離子通道類型、信號(hào)傳導(dǎo)通路等。該研究不僅從理論上闡明延髓胃腸初級(jí)中樞迷走神經(jīng)背核和疑核中硫化氫對(duì)束縛浸水應(yīng)激致胃機(jī)能紊亂中的作用及其機(jī)制，而且可為臨床上從中樞方面尋找防治應(yīng)激性胃粘膜損傷、改善胃腸動(dòng)力的新對(duì)策提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。可以設(shè)想，一旦闡明迷走神經(jīng)背核和疑核中H₂S對(duì)束縛浸水應(yīng)激致胃機(jī)能紊亂中的調(diào)控作用及其機(jī)制，則可以設(shè)計(jì)相應(yīng)的受體（或通道）阻斷劑或激動(dòng)劑用作臨床治療藥物，或者直接合成藥物復(fù)合體來(lái)調(diào)控H₂S的釋放量，以減輕或預(yù)防應(yīng)激性胃粘膜損傷，改善胃腸動(dòng)力。

(2)應(yīng)激致慢性炎癥的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制研究

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)抗原的進(jìn)行抵御的正常生理機(jī)能，然而炎癥的慢性化則導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的各種疾病。隨著工業(yè)化和城市化的發(fā)展，慢性炎癥疾病的發(fā)病率越來(lái)越高。環(huán)境污染問(wèn)題導(dǎo)致以哮喘為代表的呼吸道炎癥是在我國(guó)發(fā)病率逐年上升，在城市兒童中超過(guò)了5%。易感基因和基因多態(tài)性是疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，但是易感基因是普遍存在于正常人群中的，并不是擁有易感基因的人都發(fā)展成相應(yīng)疾病。基因的最終表達(dá)基因組信息的最終表達(dá)是DNA序列信息和表觀遺傳調(diào)控的共同結(jié)果，而人體所處的外環(huán)境中各種刺激均可通過(guò)表觀遺傳調(diào)控對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生影響。慢性炎癥的器官和細(xì)胞的特點(diǎn)就是在其DNA序列信息不發(fā)生變化的狀態(tài)下，內(nèi)外環(huán)境的刺激通過(guò)表觀遺傳調(diào)控，使其在功能和表型上發(fā)生了不可逆轉(zhuǎn)的變化，造成了炎癥疾病的長(zhǎng)期化并最終導(dǎo)致癌變。

本研究方向首先將開(kāi)發(fā)通過(guò)體液活檢(fluid biopsy)對(duì)小兒過(guò)敏性哮喘的精準(zhǔn)診斷方法，尤其是在小兒發(fā)病早期，與其他呼吸道炎癥進(jìn)行區(qū)分，提高早期診斷率，對(duì)疾病進(jìn)行早期干預(yù)，從而預(yù)防成人哮喘。通過(guò)體液非編碼RNA信號(hào)，對(duì)其在炎癥相關(guān)免疫細(xì)胞亞群分化的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)通路進(jìn)行研究，從而尋找導(dǎo)致哮喘炎癥長(zhǎng)期化的分子調(diào)控機(jī)制，為藥物治療提供新的作用靶點(diǎn)。

該研究方向負(fù)責(zé)人吳幗英教授近年來(lái)在日本最大的生物技術(shù)公司(寶生物工程公司）擔(dān)任microRNA定量檢測(cè)項(xiàng)目的首席科學(xué)家。工作期間主持建立了用LNA新型核酸類似物microRNA探針的實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)平臺(tái)，熟知高靈敏度高特異性的microRNA探針設(shè)計(jì)，對(duì)人體各種體液（包括血清，血漿，尿液，腦脊髓液，眼內(nèi)液，唾液，肺泡灌洗液，原代培養(yǎng)人體細(xì)胞上清液）的microRNA以及exosome microRNA提取以及定量分析有著豐富的經(jīng)驗(yàn)。為日本數(shù)十所大型制藥公司，醫(yī)院以及科研院所完成了對(duì)一千多個(gè)樣品的microRNA定量分析，以及體液exosome的分析并且提供了從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)到技術(shù)疑難的全方位支持。團(tuán)隊(duì)成員何蘇航醫(yī)師主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的分析與檢測(cè)，在團(tuán)隊(duì)中主要是取樣和分析；劉倩老師是細(xì)胞生物學(xué)碩士，具有從事該研究的基礎(chǔ)。

(3) 應(yīng)激在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究

應(yīng)激作為多種疾病的重要病因或誘因，在醫(yī)學(xué)界引起了廣泛關(guān)注和深入研究。越來(lái)越多的證據(jù)表明應(yīng)激在諸多人類疾病，包括腫瘤及心血管疾病中扮演著重要的角色，其中應(yīng)激與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尤為重要。腫瘤發(fā)生是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過(guò)程，一個(gè)正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為惡性腫瘤細(xì)胞需要經(jīng)過(guò)許多限速步驟，包括基因和表觀遺傳學(xué)的改變。過(guò)去30年的臨床和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，社會(huì)心理因素，包括應(yīng)激、慢性的抑郁和社會(huì)支持的缺乏是腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。慢性應(yīng)激能夠通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)啟動(dòng)瀑布式級(jí)聯(lián)效應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中一些特殊的信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。然而在體內(nèi)，慢性應(yīng)激與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系以及潛在的機(jī)制仍不十分明確。

該研究方向主要通過(guò)動(dòng)物模型研究應(yīng)激對(duì)肺癌大鼠的細(xì)胞免疫因子和腫瘤標(biāo)志物水平變化影響，即慢性應(yīng)激后通過(guò)T淋巴細(xì)胞的亞群變化反映出機(jī)體免疫功能的變化，觀察免疫功能改變后對(duì)腫瘤的生成以及發(fā)展惡化的影響。通過(guò)腫瘤標(biāo)志物水平的變化，來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。通過(guò)該研究，將對(duì)慢性應(yīng)激促進(jìn)腫瘤發(fā)生進(jìn)展提供科學(xué)的根據(jù)，進(jìn)而為臨床干預(yù)提供理論支持。該方向帶頭人席廣民博士自博士期間一直從事該方面研究積累了較好研究基礎(chǔ)，在博士論文基礎(chǔ)上申請(qǐng)主持山東省自然科學(xué)基金1項(xiàng)，山東省教育廳科技項(xiàng)目1項(xiàng)，發(fā)表第一作者SCI文章2篇；張才波老師是山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院在讀博士，博士期間從事氧化應(yīng)激與結(jié)腸癌之間關(guān)系研究，明年將拿到博士學(xué)位，并且將有2區(qū)以上SCI文章發(fā)表；李金金老師是我們今年新引進(jìn)動(dòng)物學(xué)博士，博士期間主要從事腸道微生物對(duì)腸道影響的分子機(jī)制，積累了很好的基礎(chǔ)，該方向是一非常具有發(fā)展?jié)摿Φ姆较颉?/span>

(4) 應(yīng)激觸發(fā)癲癇的機(jī)理及其防治措施研究

癲癇(Epilepsy)是由多種原因引起的腦部神經(jīng)元突然、反復(fù)超同步異常放電所致的發(fā)作性運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、精神、植物神經(jīng)功能異常疾病；臨床表現(xiàn)為肌陣攣、突發(fā)性精神活動(dòng)中斷、意識(shí)喪失、感覺(jué)異常及情感、精神障礙，若持續(xù)發(fā)作，常危及生命。

研究結(jié)果顯示，應(yīng)激導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。很多研究致力于氧化應(yīng)激和癲癇之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激作為一個(gè)關(guān)鍵因素不僅是瘢癇發(fā)作的后果，而且可能參與了癲癇發(fā)生。因此，旨在降低氧化應(yīng)激的抗氧化治療在癲癇治療中引起相當(dāng)?shù)年P(guān)注。然而，許多資料表明在所有的癲癇發(fā)作模型中氧化應(yīng)激的表現(xiàn)特征不盡相同。急性和慢性氧化應(yīng)激對(duì)蛋白、脂質(zhì)和抗氧化防御系統(tǒng)產(chǎn)生危害，提示抗氧化治療可能作為緩解癲癇發(fā)作和保護(hù)損傷神經(jīng)元的方法。

多年來(lái)，王玢教授研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用分子生物學(xué)手段，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)癲癇發(fā)病機(jī)理以及中藥有效部位或有效成分研究的最新進(jìn)展，深入探討癲癇的發(fā)病機(jī)制，探討氧化應(yīng)激在癲癇的發(fā)病中的機(jī)理以及中藥的綜合調(diào)節(jié)作用，開(kāi)發(fā)高效、安全的抗癇中藥并應(yīng)用于臨床，降低發(fā)病率，提高患病人群生活質(zhì)量。本課題的研究不但能為抗癲癇新藥開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)，而且能為其臨床應(yīng)用提供重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)。因此，本課題的研究具有重要的理論價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。

王玢教授關(guān)于癲癇的研究在學(xué)校D類以上刊物發(fā)表多篇文章；郭萍主任醫(yī)師具有28年的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，長(zhǎng)期從事中藥對(duì)癲癇、前列腺炎等疾病的治療，關(guān)于中藥治療癲癇等疾病發(fā)表多篇文章、申請(qǐng)多項(xiàng)發(fā)明專利，在該團(tuán)隊(duì)中郭主任主要從事癲癇疾病的診斷和中藥治療；楊曉蕾老師是細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)，主要從事某些抗癲癇中藥有效成分抗癇的信號(hào)通路機(jī)制研究，2015年申請(qǐng)山東省自然科學(xué)基金1項(xiàng)。